為規(guī)范和促進(jìn)真實(shí)世界證據(jù)在藥品安全性評價(jià)中的應(yīng)用，根據(jù)國家藥品監(jiān)督管理局工作部署，評價(jià)中心組織制定了《真實(shí)世界數(shù)據(jù)支持藥品安全性主動(dòng)監(jiān)測的一般原則》（見附件）。按照《國家藥監(jiān)局綜合司關(guān)于印發(fā)藥品技術(shù)指導(dǎo)原則發(fā)布程序的通知》（藥監(jiān)綜藥管〔2020〕9號）要求，經(jīng)國家藥品監(jiān)督管理局審查同意，現(xiàn)予發(fā)布，自發(fā)布之日起施行。

附件 

真實(shí)世界數(shù)據(jù)支持藥品安全性主動(dòng)監(jiān)測的一般原則

為促進(jìn)真實(shí)世界數(shù)據(jù)在藥品安全性評價(jià)中的應(yīng)用，指導(dǎo)藥品上市許可持有人（以下簡稱“持有人”）規(guī)范開展藥品安全性主動(dòng)監(jiān)測研究，制定本指導(dǎo)原則。

本指導(dǎo)原則中“藥品安全性主動(dòng)監(jiān)測”（以下簡稱“主動(dòng)監(jiān)測”）是指采取持續(xù)有組織的方式，主動(dòng)收集一個(gè)或多個(gè)來源的數(shù)據(jù)，進(jìn)而利用數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)未知風(fēng)險(xiǎn)信號，評價(jià)新發(fā)現(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)信號，描述藥品的安全特征、評估藥品風(fēng)險(xiǎn)的過程。

本指導(dǎo)原則僅代表當(dāng)前的觀點(diǎn)和認(rèn)識，隨著藥品監(jiān)管科學(xué)研究的不斷深入，本指導(dǎo)原則中的相關(guān)要求及內(nèi)容也將不斷完善。

一、主要目的 

主動(dòng)監(jiān)測常用于研究以下藥品安全性問題：（1）是否存在新的風(fēng)險(xiǎn)信號；（2）發(fā)現(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)信號是否構(gòu)成新的安全風(fēng)險(xiǎn)；及/或（3）新的安全風(fēng)險(xiǎn)的特征及影響因素等。主要包括：

信號發(fā)現(xiàn)（信號檢測）：利用主動(dòng)監(jiān)測數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)或識別藥品與某個(gè)或某類不良事件之間的新的潛在因果關(guān)系，或兩者之間已知關(guān)聯(lián)的新變化（如不良反應(yīng)的頻率、持續(xù)時(shí)間、嚴(yán)重程度等改變）。

信號評價(jià)：利用主動(dòng)監(jiān)測數(shù)據(jù)及其他可獲得的數(shù)據(jù)資源對風(fēng)險(xiǎn)信號進(jìn)行評價(jià)，綜合判斷信號是否已構(gòu)成新的藥品安全風(fēng)險(xiǎn)。

風(fēng)險(xiǎn)評估：利用主動(dòng)監(jiān)測獲取的數(shù)據(jù)及其他相關(guān)信息對“新的藥品安全風(fēng)險(xiǎn)”開展綜合評估，描述其性質(zhì)、頻率和嚴(yán)重程度，了解風(fēng)險(xiǎn)的特征和影響因素等。

二、數(shù)據(jù)來源及類型 

基于上市藥品安全性評價(jià)目的、數(shù)據(jù)質(zhì)量及可及性等因素，主動(dòng)監(jiān)測可收集不同來源、類型的真實(shí)世界數(shù)據(jù)。根據(jù)數(shù)據(jù)形成的原因，可分為研究特定安全性問題形成的數(shù)據(jù)、常規(guī)診療過程形成的數(shù)據(jù)、其他研究/管理目的形成的數(shù)據(jù)。

（一）研究特定安全性問題形成的數(shù)據(jù)

基于預(yù)先設(shè)定的研究目的，通過制定統(tǒng)一的變量定義標(biāo)準(zhǔn)和收集模式，獲取與特定藥品安全性問題相關(guān)的數(shù)據(jù)，獲取方法包括但不限于哨點(diǎn)監(jiān)測、藥物/處方事件監(jiān)測、登記等。

1. 哨點(diǎn)監(jiān)測

指在固定地點(diǎn)（哨點(diǎn)）通過查閱醫(yī)療記錄或訪談醫(yī)生、患者等形式，從現(xiàn)場獲取更為完整、全面的藥品不良反應(yīng)/事件數(shù)據(jù)的方法。哨點(diǎn)監(jiān)測可以獲取自發(fā)報(bào)告方式難以得到的數(shù)據(jù)，如某些特殊疾病患者亞群的數(shù)據(jù)。此外，在特定醫(yī)療機(jī)構(gòu)還可以收集藥物濫用等信息。

2. 藥物/處方事件監(jiān)測

采用觀察性隊(duì)列研究方法，不干涉醫(yī)師的診療行為，根據(jù)處方數(shù)據(jù)確認(rèn)每個(gè)患者，向處方醫(yī)生或患者發(fā)送隨訪調(diào)查表，并獲取患者用藥與結(jié)局信息，如人口統(tǒng)計(jì)學(xué)信息、適應(yīng)癥、用藥持續(xù)時(shí)間、劑量、臨床事件、停藥原因等。其優(yōu)點(diǎn)一是可在一定程度降低選擇性報(bào)告的影響，二是可識別其他方法難以識別的藥品不良反應(yīng)，包括潛伏期較長的不良反應(yīng)。其局限性是醫(yī)師或患者的應(yīng)答率低、失訪率較高、收集的信息種類分散，可能導(dǎo)致重要信號不明確。

3. 登記

采用有組織的系統(tǒng)和觀察性研究方法，收集使用某種特定藥品（藥品登記）或患有特定疾?。膊〉怯洠┤巳旱奶囟ńY(jié)局發(fā)生過程的數(shù)據(jù)。登記數(shù)據(jù)在評估罕見疾病人群、罕見病治療藥物或特殊人群風(fēng)險(xiǎn)信號時(shí)具有一定優(yōu)勢。同時(shí)，通過與已有外部數(shù)據(jù)（處方數(shù)據(jù)庫、國家癌癥注冊數(shù)據(jù)、死亡登記等）鏈接，可豐富登記數(shù)據(jù)庫的暴露、協(xié)變量、效應(yīng)修飾因子、結(jié)局信息。

（二）常規(guī)診療過程形成的數(shù)據(jù)

醫(yī)院電子病歷系統(tǒng)數(shù)據(jù)（Electronic Medical Record，EMR）、醫(yī)保數(shù)據(jù)、區(qū)域健康醫(yī)療數(shù)據(jù)等均為常規(guī)診療過程形成的數(shù)據(jù)，可用于支持主動(dòng)監(jiān)測。此類數(shù)據(jù)包括但不限于以下類型：

1. 醫(yī)院電子病歷系統(tǒng)數(shù)據(jù)

患者在醫(yī)療機(jī)構(gòu)接受診療服務(wù)過程中所產(chǎn)生的記錄，包括患者人口學(xué)特征、診斷、醫(yī)囑、實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)、影像學(xué)檢查等數(shù)據(jù)，通常以結(jié)構(gòu)化及/或非結(jié)構(gòu)化的形式呈現(xiàn)。

2. 醫(yī)保數(shù)據(jù)

各級醫(yī)保部門建立的醫(yī)保理賠數(shù)據(jù)庫，涵蓋參保人群基本信息、門診和住院疾病診斷、處方用藥、診療項(xiàng)目、結(jié)算等結(jié)構(gòu)化字段的數(shù)據(jù)。

3. 區(qū)域健康醫(yī)療數(shù)據(jù)

整合利用某個(gè)區(qū)域內(nèi)多來源真實(shí)世界數(shù)據(jù)，包括醫(yī)療機(jī)構(gòu)、醫(yī)保及其他來源的公共衛(wèi)生數(shù)據(jù)，有助于獲取該區(qū)域更多患者、更加全面的藥品不良事件信息，可彌補(bǔ)單一來源數(shù)據(jù)人群代表性相對不足等問題。

4. 居民電子健康檔案

居民接受醫(yī)療衛(wèi)生服務(wù)過程中產(chǎn)生的電子化記錄，是以居民個(gè)人健康為核心、貫穿整個(gè)生命過程、涵蓋各種健康相關(guān)因素的系統(tǒng)化數(shù)字文檔記錄，包括個(gè)人基本信息、健康體檢記錄、醫(yī)院診療記錄、重點(diǎn)人群健康管理及其他衛(wèi)生服務(wù)記錄等。

（三）其他研究/管理目的形成的數(shù)據(jù)

因其他研究/管理目的形成的真實(shí)世界數(shù)據(jù)，如包含藥品安全性評價(jià)所需的信息，也可用于主動(dòng)監(jiān)測，實(shí)現(xiàn)數(shù)據(jù)的分析利用。此類數(shù)據(jù)包括但不限于以下類型：

1. 死亡登記數(shù)據(jù)庫

政府或相關(guān)機(jī)構(gòu)用于記錄公民死亡信息的數(shù)據(jù)庫，詳細(xì)記錄了與死亡事件相關(guān)的信息，包括死亡時(shí)間、地點(diǎn)、死因、年齡、性別等。

2.公共衛(wèi)生監(jiān)測數(shù)據(jù)庫

由政府部門或公共衛(wèi)生機(jī)構(gòu)建立關(guān)于人群健康狀況和公共衛(wèi)生事件的數(shù)據(jù)庫系統(tǒng)，如慢性非傳染病監(jiān)測、免疫接種不良事件監(jiān)測等，通過連續(xù)、系統(tǒng)收集疾病或其他公共衛(wèi)生事件信息，了解其分布和流行趨勢。

3. 其他數(shù)據(jù)

因其他目的開展研究形成的數(shù)據(jù)，例如因其他安全性問題而開展的藥品上市后研究、主動(dòng)監(jiān)測等形成的數(shù)據(jù)；以及可穿戴設(shè)備、移動(dòng)APP/設(shè)備等途徑收集的健康數(shù)據(jù)等，若包含本次安全性評價(jià)所需的信息，也可作為主動(dòng)監(jiān)測的數(shù)據(jù)來源。

三、適用范圍

實(shí)施主動(dòng)監(jiān)測收集的真實(shí)世界數(shù)據(jù)及產(chǎn)出的真實(shí)世界證據(jù)，可用于發(fā)現(xiàn)未知風(fēng)險(xiǎn)信號，評價(jià)新發(fā)現(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)信號，描述藥品的安全特征、評估藥品風(fēng)險(xiǎn)等，以及用于支持修改藥品說明書、識別高風(fēng)險(xiǎn)人群、指導(dǎo)臨床合理用藥等多種決策。真實(shí)世界數(shù)據(jù)支持主動(dòng)監(jiān)測的主要適用范圍如下：

（一）發(fā)現(xiàn)可疑風(fēng)險(xiǎn)信號

通過對各種途徑收集得到的醫(yī)院電子病歷系統(tǒng)數(shù)據(jù)、醫(yī)保數(shù)據(jù)等真實(shí)世界數(shù)據(jù)，借助統(tǒng)計(jì)模型、人工智能等大數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)開展信號檢測，可及時(shí)發(fā)現(xiàn)新的藥品安全風(fēng)險(xiǎn)。需重點(diǎn)關(guān)注的可疑信號主要涉及：

1. 新發(fā)現(xiàn)的非預(yù)期、嚴(yán)重不良事件或已知不良事件的嚴(yán)重程度明顯增加或頻率顯著升高等；

2. 新的藥物相互作用（包括：藥物-藥物、藥物-食物、藥物-醫(yī)療器械等）；

3. 涉及新的潛在高風(fēng)險(xiǎn)人群等。

（二）評價(jià)新發(fā)現(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)信號、評估藥品風(fēng)險(xiǎn)

針對新發(fā)現(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)信號，獲取藥品上市后臨床使用形成的真實(shí)世界數(shù)據(jù)，可用于評價(jià)新發(fā)現(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)信號、評估藥品風(fēng)險(xiǎn)，具體包括：

1. 明確藥品與不良事件的因果關(guān)系，識別風(fēng)險(xiǎn)信號是否由目標(biāo)藥品導(dǎo)致。

2. 量化潛在的或已識別的藥品風(fēng)險(xiǎn)。如計(jì)算潛在的或已識別的藥品不良事件發(fā)生率，描述其嚴(yán)重程度、持續(xù)時(shí)間、人群分布等特征。若為已確認(rèn)的風(fēng)險(xiǎn)，還可與對照人群進(jìn)行比較獲得相對危險(xiǎn)度或率差。

3. 描述藥品風(fēng)險(xiǎn)特征、分析影響因素等。分析可能引起藥品風(fēng)險(xiǎn)、增加風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生頻率或嚴(yán)重程度的危險(xiǎn)因素，包括效應(yīng)修飾因子。

4. 評估罕見及/或遲發(fā)的不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)。通常上市前臨床研究納入的患者例數(shù)有限、隨訪時(shí)間較短，往往難以發(fā)現(xiàn)罕見及/或遲發(fā)的藥品不良反應(yīng)。藥品上市后，不斷累積形成的大樣本真實(shí)世界數(shù)據(jù)具有納入人群廣泛、隨訪時(shí)間長的特點(diǎn)，可用于相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)的評估。

（三）評估特殊人群用藥風(fēng)險(xiǎn)

由于倫理等問題，孕婦、兒童、老年人、肝或腎功能不全等人群一般不作為上市前臨床試驗(yàn)的受試者，其用藥的安全性常缺乏上市前臨床研究數(shù)據(jù)/證據(jù)支持。實(shí)施主動(dòng)監(jiān)測收集特殊人群在臨床診療過程中產(chǎn)生的真實(shí)世界數(shù)據(jù)，可用于評估其臨床用藥風(fēng)險(xiǎn)。

（四）評估藥物相互作用風(fēng)險(xiǎn)

在臨床實(shí)踐中，常存在兩種或兩種以上藥物同時(shí)或序貫使用的情形。不同藥物之間可能存在藥效或毒性作用的協(xié)同、相加或拮抗，以及藥動(dòng)學(xué)的相互作用，從而影響藥物治療效果或增加用藥風(fēng)險(xiǎn)。上市前臨床試驗(yàn)對聯(lián)合用藥的研究較為有限，難以發(fā)現(xiàn)或評價(jià)潛在的藥物相互作用?；谥鲃?dòng)監(jiān)測收集真實(shí)世界數(shù)據(jù)，可用于對藥物與藥物的相互作用風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評價(jià)。同樣可用于評價(jià)藥物與食物、藥物與醫(yī)療器械等的相互作用風(fēng)險(xiǎn)。

（五）描述藥源性疾病流行情況

藥物性心、肝或腎等重要臟器損害以及藥物導(dǎo)致的嚴(yán)重血液系統(tǒng)損害、嚴(yán)重過敏反應(yīng)等藥源性疾病，影響患者臨床用藥安全，甚至可能危及生命。實(shí)施主動(dòng)監(jiān)測可獲得更為全面、詳盡的不良事件數(shù)據(jù)，可用于描述其發(fā)病率、患病率、地域分布、時(shí)間趨勢等流行情況，為藥品安全監(jiān)管和臨床安全用藥提供參考。

（六）對風(fēng)險(xiǎn)控制措施開展后效評估

針對已確認(rèn)的安全風(fēng)險(xiǎn)，基于主動(dòng)監(jiān)測數(shù)據(jù)對采取藥品風(fēng)險(xiǎn)控制措施前后的不良反應(yīng)發(fā)生率、嚴(yán)重程度等進(jìn)行比較，為評估藥品風(fēng)險(xiǎn)控制措施的有效性提供依據(jù)。

四、實(shí)施流程

針對需研究的藥品安全性問題，首先應(yīng)評估自發(fā)報(bào)告及其他已有數(shù)據(jù)及資料（文獻(xiàn)報(bào)道、上市前研究及已有上市后研究數(shù)據(jù)及結(jié)果）是否可以滿足要求；當(dāng)已有數(shù)據(jù)及資料不足時(shí)，可開展主動(dòng)監(jiān)測進(jìn)一步獲取真實(shí)世界數(shù)據(jù)。

主動(dòng)監(jiān)測的實(shí)施流程一般包括：明確研究目的；制定研究方案；確定適宜的真實(shí)世界數(shù)據(jù)來源和類型；獲取主動(dòng)監(jiān)測數(shù)據(jù)；開展數(shù)據(jù)治理/數(shù)據(jù)管理，構(gòu)建研究數(shù)據(jù)集；基于研究方案進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，開展信號檢測、信號評價(jià)、風(fēng)險(xiǎn)評估，制訂風(fēng)險(xiǎn)管理措施等。

（一）明確研究目的

主動(dòng)監(jiān)測數(shù)據(jù)可用于發(fā)現(xiàn)未知風(fēng)險(xiǎn)信號，評價(jià)新發(fā)現(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)信號，描述藥品的安全特征、評估藥品風(fēng)險(xiǎn)等。基于主動(dòng)監(jiān)測數(shù)據(jù)開展藥物流行病學(xué)研究，可產(chǎn)出用于支撐監(jiān)管決策的證據(jù)。

（二）制定研究方案

主動(dòng)監(jiān)測通常需要組建多學(xué)科交叉的研究團(tuán)隊(duì)，涵蓋如臨床醫(yī)學(xué)、藥學(xué)、藥物流行病學(xué)及生物統(tǒng)計(jì)等領(lǐng)域?qū)＜?。研究方案?yīng)重點(diǎn)明確研究變量定義和統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃?；诓煌难芯繂栴}，所需的研究變量和關(guān)鍵數(shù)據(jù)要素不同。對于信號檢測，通常需要至少確定藥物暴露和不良結(jié)局相關(guān)信息；而信號評價(jià)、風(fēng)險(xiǎn)評估可采用傳統(tǒng)藥物流行病學(xué)方法，在研究方案中應(yīng)明確擬使用的流行病學(xué)設(shè)計(jì)類型、研究關(guān)鍵變量（研究人群、目標(biāo)藥品、對照、結(jié)局事件、關(guān)鍵協(xié)變量）及其對應(yīng)的數(shù)據(jù)要素。

（三）確定數(shù)據(jù)來源/類型

針對研究方案中所確定的關(guān)鍵數(shù)據(jù)要素，開展數(shù)據(jù)適用性評估，確定擬采用的真實(shí)世界數(shù)據(jù)來源/類型（例如醫(yī)院電子病歷系統(tǒng)或醫(yī)保數(shù)據(jù)等）及獲取方式。

不同的數(shù)據(jù)源和數(shù)據(jù)類型的質(zhì)量和所涵蓋的數(shù)據(jù)元素不同，應(yīng)就具體研究問題對數(shù)據(jù)是否適用進(jìn)行評估，根據(jù)評估結(jié)果選擇合適的數(shù)據(jù)源、數(shù)據(jù)類型。

數(shù)據(jù)的適用性評估主要包括數(shù)據(jù)可及性、相關(guān)性和可靠性等。一般而言，考慮到研究成本和可行性，優(yōu)先評估已有數(shù)據(jù)（如醫(yī)院電子病歷系統(tǒng)數(shù)據(jù)、醫(yī)保數(shù)據(jù)或已有的患者登記數(shù)據(jù)等）對當(dāng)前研究的適用性。若已有數(shù)據(jù)缺乏主動(dòng)監(jiān)測所需關(guān)鍵變量或質(zhì)量未達(dá)到研究需求，可以考慮進(jìn)行前瞻性數(shù)據(jù)收集，或適當(dāng)調(diào)整研究設(shè)計(jì)。

（四）數(shù)據(jù)獲取與數(shù)據(jù)治理/管理

針對不同來源和類型的真實(shí)世界數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)獲取與數(shù)據(jù)治理/管理方式不同。

1. 研究特定安全性問題形成的數(shù)據(jù)

對于研究特定安全性問題形成的數(shù)據(jù)，此類數(shù)據(jù)通常需前瞻性收集，在收集過程中同步實(shí)施數(shù)據(jù)管理以保證數(shù)據(jù)質(zhì)量。數(shù)據(jù)收集及管理內(nèi)容一般包括：制作病例報(bào)告表明確擬收集的數(shù)據(jù)內(nèi)容；制定標(biāo)準(zhǔn)化的數(shù)據(jù)收集手冊如變量定義、測量方式與時(shí)間、數(shù)據(jù)核查流程等；制作數(shù)據(jù)收集系統(tǒng)，確定合適的數(shù)據(jù)錄入方式；定期開展數(shù)據(jù)核查、疑問數(shù)據(jù)反饋等數(shù)據(jù)管理等。

2. 常規(guī)診療過程形成的數(shù)據(jù)

對于常規(guī)診療形成的診療數(shù)據(jù)，可以采用人工摘錄或電子化等方式，基于明確的數(shù)據(jù)提取方案獲取。數(shù)據(jù)提取方案應(yīng)包含擬提取變量及其存儲(chǔ)模塊。針對提取到的數(shù)據(jù)，研究者應(yīng)開展完整性和準(zhǔn)確性核查。

常規(guī)診療過程形成的數(shù)據(jù)獲取可考慮兩種方式：一是針對具體的安全性問題從醫(yī)院電子病歷系統(tǒng)數(shù)據(jù)提取特定藥品醫(yī)囑處方記錄及特定診斷、臨床檢測異常值等相關(guān)數(shù)據(jù)，用于藥品安全性評價(jià)。二是不針對具體安全性問題，綜合考慮一類或多類安全性問題，將提取到的相關(guān)數(shù)據(jù)治理后構(gòu)建研究型數(shù)據(jù)庫；后續(xù)針對具體安全性問題，構(gòu)建數(shù)據(jù)集，二次篩選數(shù)據(jù)開展研究。

應(yīng)注意，此類數(shù)據(jù)的產(chǎn)生并非基于研究問題，通常無法直接進(jìn)行分析，還需經(jīng)過數(shù)據(jù)治理將原數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化為適用于當(dāng)前主動(dòng)監(jiān)測研究的數(shù)據(jù)庫或數(shù)據(jù)集。數(shù)據(jù)治理過程主要包括數(shù)據(jù)鏈接、數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化（制定變量字典）、數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu)化（文本信息結(jié)構(gòu)化）規(guī)則以及數(shù)據(jù)處理（異常值、極端值、矛盾數(shù)據(jù)等）。開展數(shù)據(jù)治理時(shí)應(yīng)注意個(gè)體隱私保護(hù)和數(shù)據(jù)安全，并遵循準(zhǔn)確性、透明性、一致性和可重復(fù)性等原則。

3. 其他研究/管理目的形成的數(shù)據(jù)

此類數(shù)據(jù)來源較多，基于不同來源的研究/管理目的形成的數(shù)據(jù)，其數(shù)據(jù)獲取和治理/管理方式不同。通常死亡登記數(shù)據(jù)庫、公共衛(wèi)生監(jiān)測數(shù)據(jù)庫的獲取與治理可參照常規(guī)診療過程形成的數(shù)據(jù)；如采用其他研究目的形成的數(shù)據(jù)，則應(yīng)根據(jù)當(dāng)前研究目的重新進(jìn)行信息提取以及必要的數(shù)據(jù)治理。

此外，如單一數(shù)據(jù)來源不能滿足安全性評價(jià)的需求，需從兩個(gè)或多個(gè)數(shù)據(jù)源獲取相關(guān)數(shù)據(jù)，經(jīng)治理后用于主動(dòng)監(jiān)測。此時(shí)應(yīng)注意多源數(shù)據(jù)間的是否可以有效鏈接并整合運(yùn)用。其次，還應(yīng)針對數(shù)據(jù)治理過程開展質(zhì)量評價(jià)，包括但不限于是否有清晰明確、合理的數(shù)據(jù)清理規(guī)則及流程、變量字典的合理性、文本結(jié)構(gòu)化結(jié)果驗(yàn)證準(zhǔn)確性等。數(shù)據(jù)治理過程的質(zhì)量評價(jià)內(nèi)容可參考已發(fā)布的相關(guān)指導(dǎo)原則。

（五）數(shù)據(jù)分析與利用

基于所構(gòu)建的研究型數(shù)據(jù)集，遵循預(yù)先制定的統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃，開展統(tǒng)計(jì)分析。在數(shù)據(jù)分析過程中，如果違背了原有計(jì)劃，應(yīng)說明原因并報(bào)告調(diào)整的內(nèi)容，保障研究的清晰透明和可重復(fù)性。

實(shí)施主動(dòng)監(jiān)測收集的真實(shí)世界數(shù)據(jù)及產(chǎn)出的真實(shí)世界證據(jù)，可用于發(fā)現(xiàn)未知風(fēng)險(xiǎn)信號，評價(jià)新發(fā)現(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)信號，描述藥品的安全特征、評估藥品風(fēng)險(xiǎn)等，以及用于支持修改藥品說明書、識別高風(fēng)險(xiǎn)人群、指導(dǎo)臨床合理用藥等多種決策。具體可見本指導(dǎo)原則第三章“真實(shí)世界數(shù)據(jù)支持主動(dòng)監(jiān)測的適用范圍”。

五、其他考慮

（一）對數(shù)據(jù)的一般要求

實(shí)施主動(dòng)監(jiān)測時(shí)，應(yīng)首先明確需獲取的真實(shí)世界數(shù)據(jù)要素并評估其適用性。

1. 數(shù)據(jù)要素

研究所需數(shù)據(jù)要素的確定，應(yīng)基于具體的安全性問題，遵循必要和最小化原則。一般而言，可考慮以下方面：可疑藥品和其他藥品使用信息（劑量、給藥途徑、療程等），用藥人群和對照人群的人口學(xué)信息、不良事件信息、其他治療、合并疾病、檢驗(yàn)檢查及生命體征等信息。涉及中藥的信號發(fā)現(xiàn)或評價(jià)，需考慮是否要納入中藥相關(guān)信息如：患者病證信息、中藥處方構(gòu)成、劑型、用法用量、中醫(yī)臨床結(jié)局指標(biāo)等。

在保證研究結(jié)果有效性和可靠性的情況下，根據(jù)研究問題和數(shù)據(jù)可及性，選擇性地收集必要信息，可避免資源的浪費(fèi)，加快真實(shí)世界證據(jù)的產(chǎn)生。

2. 數(shù)據(jù)適用性評估

應(yīng)考慮不同研究目的對數(shù)據(jù)的顆粒度、維度及質(zhì)量等的要求，合理設(shè)定數(shù)據(jù)適用性評估的標(biāo)準(zhǔn)。信號評價(jià)、風(fēng)險(xiǎn)評估對數(shù)據(jù)的顆粒度、維度及質(zhì)量等的要求通常高于信號檢測。數(shù)據(jù)適用性評估一般可考慮以下因素：

（1）人群代表性

數(shù)據(jù)庫應(yīng)盡可能覆蓋實(shí)際臨床中的藥品使用人群。不同地區(qū)、醫(yī)院級別、診療模式、醫(yī)保政策、數(shù)據(jù)來源等因素均可能影響數(shù)據(jù)庫涵蓋患者人群的特征，從而影響主動(dòng)監(jiān)測結(jié)果的代表性。一般而言，醫(yī)療機(jī)構(gòu)尤其是單一醫(yī)療機(jī)構(gòu)的電子病歷系統(tǒng)數(shù)據(jù)僅覆蓋相應(yīng)醫(yī)療機(jī)構(gòu)就診患者，其代表性通常不及整合多個(gè)地區(qū)不同級別醫(yī)療機(jī)構(gòu)的多中心數(shù)據(jù)庫或區(qū)域健康醫(yī)療數(shù)據(jù)。

（2）數(shù)據(jù)完整性

數(shù)據(jù)完整性是指評估數(shù)據(jù)庫是否涵蓋主動(dòng)監(jiān)測所需的關(guān)鍵信息及其缺失比例，如患者人口學(xué)信息、藥物暴露、不良事件、隨訪、重要混雜變量等。通常來說，醫(yī)療機(jī)構(gòu)的電子病歷系統(tǒng)較詳盡地記錄了患者院內(nèi)用藥的安全性相關(guān)信息，但缺乏院外用藥信息，且難以獲得患者隨訪數(shù)據(jù)，在評估遲發(fā)型不良事件時(shí)存在一定局限性。醫(yī)保數(shù)據(jù)庫較完整地記錄了參?；颊叩木歪t(yī)行為，同時(shí)也涵蓋患者院外自購報(bào)銷藥品信息，但通常缺乏用藥時(shí)間、用藥劑量以及患者癥狀、體征、檢驗(yàn)檢查結(jié)果等詳細(xì)臨床信息。

（3）數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性

真實(shí)世界數(shù)據(jù)特別是常規(guī)診療過程形成的數(shù)據(jù)，由于數(shù)據(jù)的產(chǎn)生并非基于研究目的，數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性受醫(yī)生、患者、數(shù)據(jù)庫管理者等多方影響，包括原始數(shù)據(jù)是否準(zhǔn)確、編碼映射關(guān)系是否對應(yīng)且唯一、數(shù)據(jù)值域是否合理等。研究者應(yīng)評估藥品暴露、不良事件等關(guān)鍵變量的準(zhǔn)確性，例如計(jì)算藥品或疾病編碼的靈敏度、特異度等驗(yàn)證指標(biāo)。對中藥開展主動(dòng)監(jiān)測，應(yīng)特別注意中醫(yī)方藥、病證及臨床診療術(shù)語定義和識別標(biāo)準(zhǔn)的準(zhǔn)確性。

（4）是否能獲得可比對照人群

當(dāng)評價(jià)不良反應(yīng)與用藥因果關(guān)系時(shí)，能否從數(shù)據(jù)庫中獲得可比的對照人群也是重要因素。通?？紤]使用與待評價(jià)藥品有相同適應(yīng)癥的同類藥品、疾病病程相近的患者作為對照。例如，利用僅涵蓋待研究藥品用藥人群的醫(yī)院集中監(jiān)測數(shù)據(jù)或?qū)Ｋ幍怯洈?shù)據(jù)庫，可描述不良反應(yīng)特征、計(jì)算藥品不良反應(yīng)發(fā)生率，但因缺乏非用藥人群或?qū)φ账幤肥褂萌巳盒畔?，無法計(jì)算相對風(fēng)險(xiǎn)，難以探索用藥與不良事件的因果關(guān)系。

（5）不良事件數(shù)和數(shù)據(jù)庫覆蓋時(shí)長

當(dāng)結(jié)局為罕見事件時(shí)，應(yīng)評估是否能從數(shù)據(jù)庫中獲得足夠數(shù)量的結(jié)局事件，以達(dá)到研究結(jié)果的預(yù)期精度；當(dāng)評價(jià)長期用藥或潛伏期較長的藥品不良反應(yīng)時(shí)，還應(yīng)考慮數(shù)據(jù)庫覆蓋時(shí)長是否足以觀察到不良事件的發(fā)生，以確保藥品與潛在不良反應(yīng)的關(guān)聯(lián)合理性。

此外，通過鏈接多源真實(shí)世界數(shù)據(jù)或開展必要前瞻性隨訪進(jìn)一步收集數(shù)據(jù)，可改善數(shù)據(jù)的適用性。多來源的數(shù)據(jù)進(jìn)行相互補(bǔ)充和驗(yàn)證，可提高研究結(jié)果的證據(jù)強(qiáng)度。

（二）用于信號檢測的考慮

信號檢測的核心是從大量用藥信息中識別出潛在可疑不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)信號。常見信號檢測方法主要有比例失衡法、處方序列對稱分析方法（Prescription Sequence Symmetry Analysis，PSSA），序貫統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)方法（Sequential Probability Ratio Test，SPRT），有監(jiān)督的機(jī)器學(xué)習(xí)方法和樹狀掃描統(tǒng)計(jì)量（Tree-Based Scan Statistic，TreeScan）等。

比例失衡法可分為頻數(shù)法、貝葉斯法，常用的頻數(shù)法包括：比例報(bào)告比法（Proportional Reporting Ratio，PRR）、報(bào)告比值比法（Reporting Odds Ratio，ROR）、綜合標(biāo)準(zhǔn)法等；常用的貝葉斯方法包括：世界衛(wèi)生組織烏普薩拉監(jiān)測中心（WHO-UMC）應(yīng)用的信息成分法（Information Component，IC），以及美國FDA采用的多項(xiàng)伽馬泊松分布縮減法（Muti-Item Gamma Poisson Shrinker，MGPS）等。

在信號檢測過程中，藥品-事件的關(guān)聯(lián)性可能受到混雜因素干擾，可考慮采用回歸模型、傾向性評分（Propensity Score，PS）匹配、疾病風(fēng)險(xiǎn)評分（Disease Risk Score，DRS）等方法進(jìn)行混雜控制。針對罕見不良反應(yīng)信號，通?？紤]獲取更大樣本量的主動(dòng)監(jiān)測數(shù)據(jù)，以及用人工智能技術(shù)和更敏感的分析方法。

（三）用于信號評價(jià)/風(fēng)險(xiǎn)評估的考慮

信號評價(jià)的目的是確認(rèn)用藥與不良事件發(fā)生的因果關(guān)系。風(fēng)險(xiǎn)評估的主要目的是識別、定性或定量描述藥品安全風(fēng)險(xiǎn)，分析藥品安全性特征，以及評估風(fēng)險(xiǎn)控制措施實(shí)施效果。

1. 流行病學(xué)設(shè)計(jì)

基于主動(dòng)監(jiān)測數(shù)據(jù)開展信號評價(jià)/風(fēng)險(xiǎn)評估，可采用觀察性流行病學(xué)研究設(shè)計(jì)，包括隊(duì)列研究、病例對照研究及其衍生設(shè)計(jì)類型等。

設(shè)計(jì)類型的選擇取決于具體的研究問題。研究設(shè)計(jì)階段應(yīng)合理選擇并定義研究人群、暴露、對照、不良事件與混雜等研究關(guān)鍵變量，從設(shè)計(jì)階段盡量控制潛在的偏倚與混雜，包括但不限于：①優(yōu)選新發(fā)病例或新用藥者設(shè)計(jì)，可有效控制選擇性偏倚、非死亡時(shí)間偏倚；②選擇可比對照，盡量選擇與待評價(jià)藥品相同適應(yīng)癥、病情程度相近的陽性對照，以減少適應(yīng)癥偏倚；③定義研究設(shè)計(jì)相關(guān)時(shí)間點(diǎn)，如研究對象基線評估時(shí)間窗，藥物相關(guān)的暴露期、誘導(dǎo)期、洗脫期，隨訪起止時(shí)間等。建議研究者繪制研究時(shí)間軸，全面、直觀地展示研究設(shè)計(jì)細(xì)節(jié)；④考慮并明確定義隨訪期可能出現(xiàn)的用藥狀態(tài)變化，包括換藥、停藥、加載等；誘導(dǎo)期、洗脫期，隨訪起止時(shí)間等。建議研究者繪制研究時(shí)間軸，全面、直觀地展示研究設(shè)計(jì)細(xì)節(jié)。

2. 統(tǒng)計(jì)分析

研究者應(yīng)基于研究目的、數(shù)據(jù)適用性評估結(jié)果、研究設(shè)計(jì)類型等，提前制定統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃（Statistical Analysis Plan，SAP），不應(yīng)根據(jù)納入數(shù)據(jù)的情況改變統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃。統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃應(yīng)包括但不限于：樣本量計(jì)算、分析數(shù)據(jù)集定義、干預(yù)/暴露與對照定義、已知和未知偏倚混雜的識別與控制、結(jié)局變量定義、缺失數(shù)據(jù)處理方法、主分析模型、假設(shè)檢驗(yàn)水平、檢驗(yàn)效能、亞組分析、敏感性分析、定量偏倚分析等內(nèi)容。

統(tǒng)計(jì)分析過程，應(yīng)重點(diǎn)考慮如何有效地控制和評價(jià)偏倚對結(jié)果的影響，從而準(zhǔn)確評估藥品風(fēng)險(xiǎn)信號。常用的統(tǒng)計(jì)模型包括但不限于Logistic回歸、Poisson回歸、傾向性評分方法、疾病風(fēng)險(xiǎn)評分、工具變量等。不同的統(tǒng)計(jì)分析模型適用條件不同，優(yōu)勢和局限性存在差異。應(yīng)基于擬回答的研究問題和數(shù)據(jù)特征，選擇合適模型處理潛在偏倚?；谡鎸?shí)世界數(shù)據(jù)的主動(dòng)監(jiān)測，由于患者病情變化和依從性等問題，常存在多藥聯(lián)用和用藥變化（例如換藥、停藥、加載等）等復(fù)雜用藥模式，特別在中西醫(yī)結(jié)合治療場景中，中西藥聯(lián)合使用，且用藥方案動(dòng)態(tài)調(diào)整。此時(shí)統(tǒng)計(jì)模型選擇應(yīng)考慮如何處理多藥聯(lián)用和用藥變化引入的高維時(shí)間依賴性混雜。另外，還應(yīng)注意諸如選擇性偏倚、缺失數(shù)據(jù)、殘余混雜等其他觀察性研究的常見偏倚。一般而言，除主分析外，應(yīng)考慮采用定量偏倚分析、敏感性分析等方式評估潛在偏倚對結(jié)果的影響，探討結(jié)果的穩(wěn)健性。對于罕見不良反應(yīng)的評價(jià)，還需特別關(guān)注結(jié)局事件數(shù)量對模型結(jié)果估計(jì)的預(yù)期精度的影響。

3. 其他需考慮的因素

信號檢測得到的信號，僅說明用藥與不良事件之間的因果關(guān)系具有潛在的可能性，尚不能明確風(fēng)險(xiǎn)真實(shí)存在。

基于主動(dòng)監(jiān)測數(shù)據(jù)開展信號評價(jià)，需結(jié)合信號的合理性、報(bào)告的可信度、不良事件的嚴(yán)重程度與臨床預(yù)后等因素，以及其他相關(guān)數(shù)據(jù)及資料。

基于主動(dòng)監(jiān)測數(shù)據(jù)開展風(fēng)險(xiǎn)評估，需綜合考慮證據(jù)質(zhì)量，并充分結(jié)合現(xiàn)有其他相關(guān)證據(jù)，評估風(fēng)險(xiǎn)的嚴(yán)重性、發(fā)生頻率、可預(yù)測性、可預(yù)防性和可逆性；其他同類藥品的可獲得性、可替代性、支持關(guān)聯(lián)性的其他證據(jù)（生物學(xué)合理性、關(guān)聯(lián)一致性、劑量反應(yīng)關(guān)系等）等。

附：詞匯表

附

詞匯表

1. 真實(shí)世界數(shù)據(jù)（Real-World Data, RWD）：來自真實(shí)醫(yī)療環(huán)境，反映實(shí)際診療過程中患者健康狀況和醫(yī)療服務(wù)過程的數(shù)據(jù)。

2. 真實(shí)世界證據(jù)（Real-World Evidence, RWE）：利用真實(shí)世界數(shù)據(jù)開展真實(shí)世界研究得到的用于臨床和醫(yī)療決策的結(jié)果。

3. 常規(guī)診療形成的健康醫(yī)療數(shù)據(jù)：基于臨床或管理目的收集的健康醫(yī)療數(shù)據(jù)，包括醫(yī)院電子病歷數(shù)據(jù)、醫(yī)療保險(xiǎn)數(shù)據(jù)等。

4. 統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃（Statistical Analysis Plan，SAP）:對臨床研究的統(tǒng)計(jì)學(xué)考慮及擬對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析的清晰描述。

5. 混雜（Confounding）：指某一因素與結(jié)局事件和暴露均有關(guān)，但不是暴露與結(jié)局因果鏈上的中間變量。若混雜在組間分布不均衡，可能會(huì)歪曲（縮小或擴(kuò)大）暴露與結(jié)局間的真實(shí)聯(lián)系。

6. 傾向性評分（Propensity Score）：是指一種針對多個(gè)協(xié)變量進(jìn)行調(diào)整來處理觀察性研究中組間協(xié)變量不均衡的降維分析策略。

7. 工具變量（Instrumental Variable）:與內(nèi)生解釋性變量高度相關(guān)，但與隨機(jī)誤差項(xiàng)無關(guān)，對結(jié)局變量的影響只能通過影響處理因素實(shí)現(xiàn)的變量，可控制已知和未知的混雜因素。